局部晚期鼻咽癌新辅助化疗研究进展

局部晚期鼻咽癌新辅助化疗研究进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：由于鼻咽癌位置深在，毗邻关系复杂，手术治疗困难，且鼻咽癌对放射线敏感度高，因此鼻咽癌的主要治疗手段是以放射治疗为主的综合治疗。 鼻咽癌是一种具有独特生物学特性的头颈部 ，世界上80%的鼻咽癌发生在我国南方各省。 由于鼻咽癌位置深在，毗邻关系复杂，手术治疗困难，且鼻咽癌对放射线敏感度高，因此鼻咽癌的主要治疗手段是以放射治疗为主的综合治疗。随着调强放疗等精确放疗技术和放化综合治疗的广泛应用，初治鼻咽癌的局部控制率已经提高到90%以上，目前治疗失败的主要模式是远处转移、鼻咽复发和区域淋巴结复发，其中远处转移占60%~70%，鼻咽复发占20%~22%，区域淋巴结复发占14%~18%。为了提高局部晚期鼻咽癌的治愈率、降低复发或远处转移，放疗与化疗的结合一直是学者们的研究热点，目前放化联合的治疗模式主要有：诱导化疗、同步化疗、辅助化疗。Al-Sarraf等的0099号随机研究及多个前瞻性随机临床研究及几个Meta分析证明了同步放化疗对局部晚期鼻咽癌的有效性，同步放化疗已成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗。新辅助化疗联合单独放疗治疗局部晚期鼻咽癌是否获益一直存在争议，特别是同步放化疗成为局部晚期鼻咽癌标准治疗方案以来，新辅助联合同步放化疗成为研究热点，但这种治疗模式是否获益也一直存在争议。同时新辅助化疗在调强放疗（intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT）时代又会有什么样的表现呢？所以本文就新辅助化疗研究的进展进行综述。 1新辅助应用的理论基础及适应证 新辅助化疗又称诱导化疗(inductionchemotherapy)是指在放射治疗前使用的化疗，其优点是：（1）没有放疗造成的血管闭塞和纤维化， 血供良好，有利于化疗药物在局部病灶的分布及发挥作用；（2）放疗前患者的营养状况良好，对化疗敏感且有良好的耐受性；（3）可在短期内减轻 负荷并缓解由 引起的各种临床症状，一方面增加了 对随后放疗的敏感度，同时也增强了患者对疾病治愈的信心；（4）尽早杀灭全身的亚临床转移病灶；其缺点是：放疗时间推迟， 细胞加速再增殖启动，化疗不良反应所致的放疗耐受性降低等。新辅助化疗的适应证主要为：（1）T3~4患者；（2）巨大淋巴结转移者；（3）鼻咽癌引起症状严重者；（4）因各种原因如口腔处理或机器设备紧张需长时间等待放疗的患者。 2新辅助化疗联合单独放疗 1989年，国际鼻咽癌研究组进行了一项多中心前瞻性临床研究，共纳入339例初治鼻咽癌淋巴结转移患者，随机分为新辅助化疗+单纯放疗组和单纯放疗组，诱导化疗组进行3周期博来霉素+表柔霉素+顺铂，中位随访49月，研究结果显示：新辅助化疗显著降低无疾病进展生存率（P<0.01），但总生存率差异无统计学意义。另一项来自中山大学 防治中心的对440例局部晚期鼻咽癌患者的前瞻性研究显示，诱导化疗组和单纯放疗组相比，局部区域无复发生存率、无瘤生存率、无远处转移生存率和总生存率差异均无统计学意义，但诱导化疗组T3~4期患者局部无复发生存率显著提高。随后报道的几项前瞻性临床研究，也显示新辅助化疗联合单独放疗对比单独放疗没有任何获益，认为新辅助化疗不推荐作为常规治疗。2004年，Langendijk等对10个随机临床试验包括了2450例患者进行Meta分析，亚组结果显示：诱导化疗联合单纯放疗，提高了无远处转移率和局部区域无复发生存率，但并未提高总生存率。2005年，Chua等对两个Ⅲ期临床试验共784例患者进行Meta分析，结果显示新辅助化疗联合放疗组与单独放疗组5年无复发生存率，5年疾病特异性生存率分别为50.9%vs.42.7%（P=0.014），63.5%vs.58.1%（P=0.029），但是5年总生存率却没有显著提高[61.9%vs.58.1%（P=0.092）。所以在2005年及以前的诱导化疗联合单纯放疗对比单纯放疗的研究中，大多认为诱导化疗提高了局部晚期鼻咽癌的无复发生存率、无远处转移率，但未提高总生存率。尽管如此，因为既往的化疗方案没有应用新的化疗药物，而且放疗同时没有行同步化疗，故诱导化疗的作用仍值得继续探讨。 3新辅助化疗联合同步放化疗 1998年Al-Sarraf等的0099号随机研究确定了同期放化疗在晚期鼻咽癌的地位，随后来自包括鼻咽癌流行区的多个临床研究和几个Meta分析证明了同步放化疗对局部晚期鼻咽癌的有效性，最近发表的Meta分析也证实同步放化疗明显获益。由于局部晚期鼻咽癌同步化放疗后远处转移率仍较高，而新辅助化疗可能降低局部复发和远处转移，那么新辅助化疗联合同步化放疗的方案是否可以进一步提高 ？2009年Hui等报道对诱导化疗联合同步放化疗对比单纯同步放化疗进行了一项Ⅱ期临床研究，共入组65例患者，随机分为诱导化疗组+同期放化疗组（34例）和同期放化疗组（31例）。诱导化疗为TP方案（多西紫杉醇75mg/m2/3w和顺铂75mg/m2/3w，共2周期），同期放化疗方案为顺铂40mg/m2/w。研究结果显示：诱导化疗组显著提高了3年总生存率，94.1%vs.67.7%（P=0.012）。2012年Fountzilas等报道了一项类似的Ⅱ期临床随机研究，共入组141例局部晚期鼻咽癌患者，诱导化疗+同期放化疗组（72例）给予三周期的CEP方案（顺铂75mg/m2/3w+表阿霉素75mg/m2/3w+多西紫杉醇175mg/m2/3w）诱导化疗，同期放化疗方案为顺铂40mg/m2/w。结果显示诱导化疗联合同期放化疗组和单纯同期放化疗组总体缓解率、3年总生存率、无进展生存率分别为83%vs.85%（P=0.82）、66.6%vs.71.8%（P=0.652）、64.5%vs.63.5%（P=0.708），差异无统计学意义，与Hui等的研究结果有差异。2014年Ma等进行的前瞻性多中心随机临床试验初步结果显示，新辅助TPF（多西紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂）+同步放化疗组241例，同步放化疗组239例，中位随访18.6月，新辅助联合同步放化疗组提高了2年无瘤生存率（HR=0.61,95%CI:0.39~0.97,P=0.04）和2年无远处转移生存率（HR=0.51,95%CI:0.28~0.91,P=0.02），但2年总生存率及局部区域无复发生存率无显著差别。2015年Tan等[21]报道利用GCP（吉西他滨、卡铂、紫杉醇）方案作为诱导化疗治疗局部晚期鼻咽癌的Ⅲ期临床试验，新辅助+同步放化疗组86例，同步放化疗组86例，结果显示，两组3年总生存率、无瘤生存率、无远处转移生存率差异无统计学意义。2013年OuYang等对6个有新辅助的随机临床研究共1418例患者进行Meta分析，结果显示新辅助能显著提高总生存率和降低远处转移，但不能降低局部复发率，同年Liang等对新辅助联合同步放化疗对比同步放化疗的11个随机试验共1096例患者进行Meta分析，结果显示新辅助化疗联合同步放疗对总生存率、无局部复发率、无远处转移率并没有获益，仅无疾病进展生存率有明确获益。最近的两项Meta分析显示：对比同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，新辅助联合同步放化疗明显提高了无远处转移生存率，但未提高总生存率及局部区域无复发生存率。 尽管，NCCN指南把诱导化疗联合同步放化疗作为治疗局部晚期鼻咽癌3类证据推荐，但关于诱导化疗在局部晚期鼻咽癌的作用仍然是当前研究的热点与难点。中山大学、中国医科院、台湾国家卫生研究院、新加坡国家癌症中心等均在国际临床试验网上注册并开展了诱导化疗联合同期放化疗的Ⅲ期临床试验。中山NCT00705627，主要纳入2002UICC分期为T4或N2~3的局部晚期鼻咽癌患者，计划纳入400例患者，诱导方案为顺铂80mg/m2/3w+氟尿嘧啶4000mg/m2/3w，共2周期，同步采用顺铂80mg/m2/3w，共3周期，放疗技术没有要求。中国医科院NCT01797900，主要纳入七版UICC分期为T4或N2~3的局部晚期鼻咽癌患者，计划纳入130例患者，诱导方案多西紫杉醇175mg/m2/3w和顺80mg/m2/3w，共2周期，同步采用顺铂80mg/m2/3w，共3周期，放疗技术采用调强放疗。台湾NCT00201396，主要纳入1997UICC/AJCC分期为T4NxM0或TxN3M0局部晚期鼻咽癌患者，计划纳入480例患者，诱导方案丝裂霉素C+表阿霉素+顺铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙，共3周期，同步采用顺铂周方案，放疗技术没有要求。新加坡NCT00997906，主要纳入1997UICC分期为T3~4或N2~3的局部晚期鼻咽癌患者，计划纳入172例患者，诱导方案吉西他滨+卡铂+紫杉醇，共3周期，同步采用单药顺铂，放疗采用调强放疗，该研究成果有待进一步公布。