中国非小细胞肺癌分子靶向治疗十年

中国非小细胞肺癌分子靶向治疗十年 [标签:url] [标签:科室] 摘要：EGFR基因敏感突变型肺癌是21世纪肺癌临床研究的最重大发现，EGFR基因是肺癌众多驱动基因中目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的1个分子靶点，以EGFR为靶点的治疗已经应用于晚期NSCLC的各个阶段。 肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶性 ，5年生存率仅为16.8%，2010年肺癌的发病率和病死率居我国所有恶性 之首。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%，而其中>70%的患者确诊时已处晚期，全身化疗一直是这部分患者的主要治疗选择。 21世纪初，随着分子生物学研究的不断深入，可以根据各种分子标志物表达的不同将NSCLC进行分子表型分类，并以与 发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗。 目前，基于分子标志物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展，这其中也包括了很多中国医师和中国患者参与的临床试验。 吉非替尼（商品名：易瑞沙）是一种选择性表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，是全球第1个用于治疗NSCLC的小分子靶向药物，2005年2月在我国上市。由于吉非替尼的上市和分子靶向治疗的开展，使得中国肺癌的研究取得了跨越式的进步，患者的治 果有了明显的改善。 本文将从晚期NSCLC靶向药物的临床研究和应用、分子靶点的检测方法和质量控制、临床分子流行病学以及分子诊断试剂的开发这四个方面系统回顾十年来我国NSCLC分子靶向治疗走过的历程。 靶向药物的个体化治疗 （一）EGFR-TKI EGFR基因敏感突变型肺癌是21世纪肺癌临床研究的最重大发现，EGFR基因是肺癌众多驱动基因中目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的1个分子靶点，以EGFR为靶点的治疗已经应用于晚期NSCLC的各个阶段。 1．二、三线治疗：在最初的非选择性人群中，以安慰剂为对照的ISEL研究显示，EGFR-TKI吉非替尼治疗一线化疗失败的晚期NSCLC患者的总生存并不优于安慰剂组。 2003年开始了吉非替尼治疗局部晚期或转移性NSCLC在中国的注册临床研究，结果显示吉非替尼对中国NSCLC患者的 优于西方人种，和日本人接近。 随后的研究发现，EGFR基因外显子19缺失和外显子21的L858突变是吉非替尼治疗有效的原因，从而开启了NSCLC以EGFR基因敏感突变为指导的靶向治疗时代。BR21和INTEREST的研究结果则进一步确立了EGFR-TKI在晚期NSCLC二、三线治疗中的地位。 2011年，晚期NSCLC治疗的一个重要进展是浙江贝达药业有限公司研制的国产新药盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳）的上市。该药是具有完全自主知识产权的一类新药，是全球第3个上市的EGFR-TKI。 由全国27家单位参加的ICOGEN试验，是全球第1个与经典的EGFR-TKI吉非替尼进行的头对头临床试验，以评价埃克替尼和吉非替尼治疗一线化疗失败的晚期NSCLC的 和安全性。TheLANCETOncology（《柳叶刀· 》杂志）同时发表述评，高度评价埃克替尼和中国抗 药物的研发。 ICOGEN试验结果显示，埃克替尼组和吉非替尼组患者的无进展生存期（PFS）相当，分别为4.6个月和3.4个月（P=0.130）；埃克替尼的安全性更好，药物相关不良事件的发生率分别为61%和70%（P=0.046），皮疹的发生率分别为19%和28%（P=0.033），更适合于中国患者。 此外，研究者还对该研究中获得的134例入组患者的 组织标本进行了EGFR基因突变检测，结果显示68例发生EGFR基因敏感突变，突变率为51%，EGFR突变型和野生型患者的中位PFS分别为6.3个月和2.3个月，差异有统计学意义（P<0.001）。 2013年，TAILOR和DELTA研究结果显示多西他赛在EGFR野生型晚期NSCLC的二、三线治疗中的中位PFS均优于厄洛替尼。CTONG0806研究也证实培美曲塞在晚期NSCLC的二线治疗中 优于吉非替尼。上述研究结果提示检测EGFR基因突变状态对指导NSCLC二线以后的治疗具有重要意义，这也是今后EGFR基因突变状态检测的发展方向。 2．一线治疗：日本研究者首先在16例EGFR基因敏感突变的患者中应用吉非替尼治疗，其有效率达到75%，由此开启了EGFR基因敏感突变患者靶向药物治疗的Ⅲ期临床研究时代。 IPASS、NEJGSG、WJTOG3405、First-SIGNAL、OPTIMAL、EURTAC及LUX-Lung3的研究结果均显示，EGFR基因敏感突变阳性患者在一线治疗时采用TKI治疗的 明显好于传统含铂两药方案化疗。 对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，EGFR-TKI在PFS、生活质量及耐受性方面具有显著性优势，由此确立了EGFR-TKI在EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者一线治疗中的地位。 正在进行的COVINCE试验是一项针对EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者的多中心前瞻性Ⅲ期临床试验（临床试验编号：NCT01719536），对比埃克替尼与培美曲塞联合顺铂一线治疗后培美曲塞维持治疗的 和安全性。 这项研究是全球第一个EGFR-TKI与目前 和安全性比较好的肺腺癌化疗方案一线化疗后续再维持治疗的临床研究，以回答在维持治疗的情况下，埃克替尼的 是否优于化疗。目前该研究的患者入组已经结束，期待早日看到其研究结果。 3．维持治疗：EGFR-TKI在晚期NSCLC二线、三线和一线治疗中的地位得到确定的同时，人们也进行了一线传统化疗后维持治疗的探索，比较有代表的是EORTC08021、WJTOG0203、SATURN和INFORM试验； 这些试验均未选择EGFR突变患者为入组的先决条件，虽然进行了EGFR基因突变状态与临床 关系的回顾性研究，也证实了EGFR突变患者EGFR-TKI维持治疗后的PFS延长，但患者例数较少。遗憾的是，到目前为止还没有EGFR基因敏感突变患者应用EGFR-TKI进行维持治疗的前瞻性临床研究。 4．辅助治疗：EGFR-TKI治疗能否从延长晚期EGFR基因敏感突变型肺癌的PFS和总生存期（OS）到提高手术患者的治愈率是一个备受关注的研究方向。始于2002年的NCICCTGBR19研究结果显示吉非替尼辅助治疗2年与安慰剂相比总体人群的OS和DFS都无显著差异。 2014年美国临床 学会（ASCO）年会公布的SELECT研究结果显示，厄洛替尼辅助治疗2年的中位DFS率达89%。我国一项小样本EGFR敏感突变的Ⅲa期伴N2淋巴结转移患者的Ⅱ期探索性研究，对照组为培美曲塞联合卡铂辅助化疗，试验组为培美曲塞联合卡铂化疗后口服6个月吉非替尼，两组患者的PFS差异显著（39.8比27.0个月）。 中国医学科学院 医院正在组织开展一项前瞻性研究，入选Ⅱ-Ⅲa期的EGFR敏感突变的手术切除NSCLC患者，常规辅助化疗后接受埃克替尼或安慰剂治疗2年，探讨此类患者的长期受益（临床试验编号：NCT01405079）。 5．EGFR-TKI耐药患者的治疗：EGFR-TKI耐药分为两种情况：一是原发性耐药，指使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益；二是获得性耐药，指接受EGFR-TKI治疗有效后又恶化。 目前，有关EGFR-TKI获得性耐药的机制包括EGFR基因T790M点突变、MET基因扩增、磷脂酰肌醇-3-激酶（PIK3CA）基因突变、EGFR基因扩增以及转变为小细胞肺癌（SCLC），但仍有部分患者的耐药机制尚不明确。 针对已知耐药机制的患者采取的治疗策略主要为研发第3代EGFR-TKI。AZD9291是针对T790M研发的第3代EGFR-TKI，其初步研究结果显示AZD9291在接受EGFR-TKI治疗后获得性耐药的NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为69%，并且显示出对T790M突变患者有更好的 。 针对其他耐药机制如MET扩增（Cabozantinib、LY2875358和INC280）、HER2扩增（Dacomitinib）、PIK3CA突变（BKM1120）以及ERK扩增（Selumetinib）的药物目前仍处在研究阶段。 6．发展方向：对于EGFR基因敏感突变阳性的晚期肺癌患者，EGFR-TKI是否可以与化疗、血管靶向治疗、免疫治疗联合以进一步提高 也值得关注。 NEJ005/TCOG0902是比较同期与序贯吉非替尼和化疗一线治疗EGFR基因敏感突变NSCLC的Ⅱ期随机研究，初步结果提示，对于初治EGFR基因突变阳性患者，吉非替尼单药或吉非替尼为基础的同步联合化疗，相比化疗后的吉非替尼维持或序贯治疗可能是更好的选择。 J025567研究的初步结果则显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗晚期EGFR基因敏感突变阳性NSCLC的PFS明显优于厄洛替尼单药治疗组。厄洛替尼联合程序性死亡受体（PD-1）抑制剂Nivolumab治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的安全性和缓解率研究正在开展中（临床试验编号：NCT01454102）。 对于EGFR基因敏感突变阳性患者，以EGFR-TKI为基础联合化疗或其他治疗，可能是进一步提高此类患者临床 的重要研究方向。相信随着研究的深入，上述问题都会逐渐清晰起来。 （二）棘皮类微管相关样蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因抑制剂 克唑替尼是继EGFR-TKI之后、NSCLC分子靶向治疗发展历程中的一个重要的里程碑，分别于2011年和2013年被美国食品与药品管理局（FDA）和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，用于治疗EML4-ALK表达的局部晚期或转移性NSCLC患者。 克唑替尼是2005年合成的cMET和ALK的强效抑制剂。2008年，首次在ALK阳性的NSCLC患者中观察到克唑替尼的临床 ，由此开启了克唑替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC的一系列临床研究。 PROFILE1014研究的初步结果显示克唑替尼组与含铂方案化疗一线治疗相比，中位PFS显著延长（10.9比7.0个月），由此确立了克唑替尼在ALK阳性NSCLC中重要的治疗地位。 我国参加了A8081005、A8081007、A8081013和A8081014等关键性的临床试验，并且依据A8081005临床研究的结果，批准克唑替尼在中国上市。 2012年，据美国国家综合癌症网（NCCN）NSCLC临床指南推荐，晚期NSCLC患者开始治疗前应进行EML4-ALK检测，并建议阳性患者首先接受克唑替尼治疗。约40%的ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼原发耐药。其耐药机制复杂多样，已成为阻碍ALK阳性NSCLC靶向治疗的最大障碍。 新一代ALK抑制剂色瑞替尼的I期临床研究结果显示其对克唑替尼耐药及存在中枢神经系统转移病灶的患者具有较好的 。基于以上令人鼓舞的试验数据，2014年4月，FDA批准色瑞替尼用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者。 Alectinib是一种强效选择性ALK抑制剂，其Ⅱ期临床研究结果显示，46例ALK阳性未经克唑替尼治疗患者的ORR为93.5%。2014年7月Aectinib在日本获批使用。 其他一些ALK抑制剂也陆续进入临床研究，如AP26113、TSR-011、X-396、ASP3026、CEP-28122和AZD3463等。相信这些药物的临床研究数据将进一步推动ALK靶向治疗的研究进程。 （三）其他分子标志物指导下的靶向药物治疗 除EGFR基因敏感突变、EML4-ALK融合外，针对NSCLC的BRAF突变（达拉非尼、曲美替尼）、KRAS突变（司美替尼，SEL，AZD6244）、PI3KCA突变（BKM120、GDC0941）、DDR2（达沙替尼）的靶向药物的临床研究正在开展中。值得一提的是，克唑替尼在晚期ROS1阳性NSCLC患者中 显著，且ROS1融合基因的种类不影响 ，这为此类肺癌患者带来了新的选择。 临床分子流行病学 大样本、多中心、前瞻性的临床分子流行病学研究，对于全面了解、准确把握我国NSCLC患者与西方国家患者的遗传学差异，制定符合我国患者临床特征的诊治策略非常重要。 （一）EGFR 2010年7月启动了一项亚洲晚期肺腺癌患者EGFR突变的分子流行病学研究（PIONEER），旨在了解亚裔晚期肺腺癌患者EGFR基因的突变情况。亚洲的7个国家和地区参加了这项研究。中国大陆有17家医院参加。在全部可检测的1482例患者样本中，中国大陆有747例患者（占50.4%）。 全组患者和中国大陆亚组患者的EGFR基因敏感突变率分别为51.4%和50.2%，表明亚裔患者EGFR基因敏感突变率明显高于文献报道的高加索人，意味着有50%的亚裔晚期肺腺癌患者能够接受EGFR-TKI治疗。 2013年启动的IGNITE研究是一项大型国际多中心、以非介入性研究局部晚期/转移性NSCLC、腺癌和非腺癌组织学的EGFR突变状态进行比较的分子流行病学研究（临床试验编号：NCT01788163）。我国为该研究亚太地区的主要参与者。目前该研究正在入组中，研究结果值得期待。 （二）EML4-ALK ALK融合基因在非选择性NSCLC患者中出现比率较低，约为3%-5%，但经过如年轻、不吸烟或少量吸烟、EGFR及KRAS基因突变阴性、腺癌等临床病理特征选择后，检出率能提高到30%-40%。中国医学科学院 医院内科分析了中国NSCLC患者ALK的病理学特征，结果发现，ALK融合基因多发生于年轻、不吸烟或少量吸烟、腺癌、低分化等优势人群。 （三）其他驱动基因 2011年，一项对830例肺腺癌标本中10种驱动基因进行检测的研究结果显示，60%患者有驱动基因突变，约36.4%肺腺癌患者的驱动基因未知。 肺鳞状细胞癌是NSCLC的重要亚型。2012年，癌症基因组图谱研究组（TCGA）采用二代测序技术分析了178例肺鳞癌患者的基因图变谱，共发现11个突变频率较高的基因和17个基因拷贝数改变的基因。 同年，Paik等采用多重PCR及Massarray技术检测了肺鳞癌已知的驱动基因突变，包括PI3KCA突变、PTEN突变、FGFR1扩增及DDR2突变，其突变频率与TCGA报道的基因突变谱相似。基于中国人群的肺鳞癌基因突变谱的研究正在开展中。 分子诊断试剂的开发 分子诊断试剂的研发是 分子靶向治疗健康发展的重要环节，发展国产标准检测试剂盒既可以节省有限的医疗资源，又能促进我国相关产业的发展。 厦门艾德生物医药科技有限公司是我国开展 分子靶点检测试剂盒研发的著名企业，其生产的EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、EML4-ALK、ALK/ROS1基因融合联合检测共6种试剂盒率先获得CFDA《医疗器械注册证》和欧盟CE认证。 中国医学科学院 医院组织全国73家医院，对北京金菩嘉医疗科技有限公司生产的Her-2FISH检测试剂盒进行了多中心临床研究，完成了3149例乳腺癌患者的Her-2检测工作，在全国建立并普及了Her-2FISH的标准方法，之后又组织全国8家医院完成了北京普罗吉生物科技发展有限公司研发的热休克蛋白90α（HSP90α）定量检测试剂盒的验证工作，使HSP90α定量检测试剂盒获准进入中国和欧盟市场，使HSP90α可以作为血清标志物用于肺癌患者的辅助诊断和对化疗 的预测。 小结及展望 十年来，中国已经成为全球NSCLC分子靶向治疗研究的一个重要部分，中国的研究已经融入世界，且研究结果被世界分享。由于东西方遗传背景的差异，中国EGFR基因敏感突变NSCLC患者的数量明显高于西方国家，所以中国患者的参与对全球NSCLC的靶向治疗研究的进步起到了积极的促进作用。 目前，我国在NSCLC靶向药物的研发、临床研究和应用、分子靶点的检测方法和质量控制、临床分子流行病学研究以及分子诊断试剂的开发等方面发展迅速，中国的诊疗规范也越来越多地以中国患者的研究结果作为循证医学依据，国家卫生和计划生育委员会《原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》已经颁布。相信随着同道们的共同努力，中国的肺癌研究将会取得更大的成绩，造福更多的患者。